Maladie De Bloom – Les patients atteints du syndrome de Bloom ont un risque accru de développer tout type de cancer. L’Institut Curie et l’Institut Imagine ont montré une relation causale entre la protéine manquante et le système immunitaire inné des patients. Le service de génétique oncologique de l’Institut Curie, dirigé par le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet, est l’un des rares endroits au monde où les patients atteints du syndrome de Bloom peuvent bénéficier d’un diagnostic moléculaire.
Ces personnes ont un défaut dans le gène qui code pour l’hélicase BLM, ce qui empêche la production de la protéine. Si cette enzyme est inhibée, le processus de réplication de l’ADN ne peut pas être redémarré après avoir été arrêté. Cette enzyme joue plusieurs rôles dans le maintien de la stabilité du génome et leur perte aurait des conséquences désastreuses.
De nombreux problèmes cellulaires, y compris des dommages spontanés à l’ADN, sont provoqués par l’absence d’une protéine BLM fonctionnelle. Il y a un risque élevé de cancer et d’autres problèmes du système immunitaire pour les patients. Les chercheurs Nicolas Manel et Mounira Amor-Guéret de l’Institut Curie et Yanick Crow de l’Institut Imagine (hôpital parisien et centre de recherche sur les maladies génétiques) ont découvert que la perte de l’hélicase BLM entraînait l’activation constante des gènes de défense innée.
Le système immunitaire inné détecte l’ADN étranger dans le cytosol des cellules, permettant au corps de monter une attaque contre les agents pathogènes envahisseurs. Les scientifiques montrent également qu’il y a une augmentation de l’expression de ces gènes, appelés ISG, dans le sang des patients atteints du syndrome de Bloom par rapport aux témoins.
Un lien inattendu entre le syndrome de Bloom et l’immunité innée a été découvert: l’hélicase BLM joue un rôle dans l’inhibition de l’induction des ISG. Et sans la coopération de nos trois équipes et la combinaison de nos capacités individuelles, rien de tout cela n’aurait été possible. Dans un effort pour s’attaquer aux mécanismes fondamentaux en jeu dans la cancérogenèse, élucider les origines génétiques de la propension au développement de tumeurs malignes particulières a été un problème clé ces dernières années.
Nous nous engageons à comprendre le syndrome de Bloom, une maladie autosomique récessive rare dont il a été démontré qu’elle a une forte association entre l’instabilité génétique et le risque de tumeur. Nous avons émis l’hypothèse que le gène BLM, dont les mutations causent ce syndrome, contribuerait à la susceptibilité au cancer dans la population générale, compte tenu du mode de transmission récessif de cette maladie.
Des recherches récentes publiées dans Science appuient cette conclusion, montrant que cette étude fournit plus de preuves que le fait de porter une mutation dans une seule copie du gène BLM augmente le risque de développer une tumeur du côlon chez les humains et les souris. Le syndrome de Bloom (BS) est causé par une mutation dans les deux copies du gène BLM et se caractérise principalement par un risque accru de développer des tumeurs.
Tous les cancers qui touchent la population générale ont également tendance à frapper ces patients plus tôt et avec une plus grande fréquence (Tableau I). Une augmentation de 10 fois du taux d’échanges entre les chromatides sœurs est le seul critère de diagnostic objectif pour le BS, et elle s’accompagne d’un phénotype mutateur et d’une large instabilité génétique dans les cellules dérivées du patient.
La protéine BLM, qui a une longueur de 1417 acides aminés, est codée par le gène BLM, qui se trouve en 15q26.1 sur le chromosome 15. Les hélicases RecQ sont définies par la présence d’un domaine contenant sept motifs d’hélicase consensus hautement conservés, et cette protéine est un membre de cette sous-famille.
Il existe neuf mutations connues dans le gène BLM, dont quatre produisent des protéines tronquées sans domaine d’hélicase consensus. La mutation BLM Ash, qui génère un codon stop prématuré dans l’exon 10, s’est avérée homozygote chez quatre patients non apparentés d’origine juive ashkénaze, fournissant une preuve supplémentaire d’un impact fondateur dans ce groupe.
Le syndrome de Bloom est également connu sous le nom d’érythème télangiectasique congénital ou syndrome de Bloom-Torre-Machacek. En 1954, le dermatologue new-yorkais David Bloom fut le premier à le décrire. La transmission autosomique récessive caractérise le mode de transmission du syndrome de Bloom. Cela signifie que les deux parents doivent être porteurs de l’aberration génétique pour qu’un enfant soit atteint. La population juive Askenaze a une prévalence plus élevée, estimée à 1 sur 24 000.
Un regard sur BLM sur le chromosome 15
Le gène BLM sur le chromosome 15 (15q26.1) est celui qui a été falsifié. Une mutation de ce gène modifie le fonctionnement des chromosomes, ce qui provoque à son tour la maladie.
Quelle est la durée de vie moyenne?
Les cancers (tels que la leucémie aiguë, le lymphome, le cancer du sein, le cancer du côlon, le cancer des os et la tumeur de Wilms) et leurs conséquences, ainsi que les infections, la maladie pulmonaire obstructive chronique à apparition précoce et le diabète, contribuent tous à une espérance de vie plus courte. Le pronostic est affecté à la fois par les maladies du patient et par la qualité de ses soins médicaux.
Qu’est-ce qui déclenche le syndrome de Bloom-Torres-Machaek?
Défauts dans le gène qui moruees pour l’hélicase BLM, une protéine, causent le syndrome de Bloom. Si cette enzyme est épuisée, le génome deviendra instable et il sera incapable d’exécuter ses nombreux rôles vitaux, comme la reprise de la réplication de l’ADN après une pause. De nombreux problèmes cellulaires, y compris des dommages spontanés à l’ADN, sont provoqués par l’absence d’une protéine BLM fonctionnelle.
Il a également été découvert que le gène FANCM, qui code pour les protéines de réparation de l’ADN MM1 et MM2, ne fonctionnait pas correctement. Ceux qui ont été associés à la fois à cette condition et à l’anémie de Fanconi incluent ceux-ci un phénotype commun entre ces deux troubles.
Les familles consanguines ont un risque plus élevé de développer le syndrome de Bloom
La Famille est une communauté fermée dont les membres ne se sont mariés au sein du groupe que depuis 1892 ; des recherches récentes ont montré que l’état de Bloom est répandu parmi eux.
